당뇨 환자는 전 세계적으로 4억 6천3백만 명으로 추정되며, 전체 환자의 90%를 차지하는 2형 당뇨치료제 세계 시장규모는 2029년 약 70,300백만 달러로 전망된다. 장기간 복용해야 하고 동반되는 질환들의 위험을 낮추어야 하는 시장의 니즈에 맞추어 혈당을 효율적으로 조절하면서도 부작용이 적은 당뇨의 치료 및 관리를 위한 약물의 개발을 위한 노력은 지속되고 있다.
그러나 의학이 발전하고 다양한 약제가 개발되고 있는 현재에도 인슐린 직접 투약은 종국적인 당뇨 관리 방법이 되고 있다. 인슐린 펌프 또는 인슐린 피하주사는 널리 알려진 인슐린 투약의 효율적인 방법이지만 매일 스스로 주삿바늘을 찌르는 것은 쉽지 않은 일이다.
당뇨시장의 성장 안에서 먹는 인슐린 개발에 대한 시장의 니즈는 매우 높다. 그런데 단백질인 인슐린은 위산에 의해 쉽게 파괴되며, 분자량 5,800이 넘는 상당한 크기를 갖고 있어 경구복용 시 체내 흡수가 어렵기 때문에 개발에 어려움이 있다. 경구형 인슐린제제에 대해 특허조사를 해보면, 1970년대부터 관련 기술에 대한 출원이 이루어졌으나, 상용화에 이르지 못하고 반세기를 연구단계에 머물렀다.
Figure 1. 인슐린 경구제에 대한 특허 키워드 분석 (출처 : IP-RADAR)
GLP-1 수용체 작용제는 혈당강하 효과와 저혈당 위험을 줄여주는 기전의 치료제로서 획기적 약재로 부각되었다. 호르몬 유사체인 GLP-1 수용체작용제의 혈당강하 기전은 췌장의 β세포에서 인슐린 분비를 유도하고 α세포에서 글루카곤 분비를 억제하는 것 외에도, 위 배출시간을 지연시켜 식후혈당의 급격한 상승을 막고, 중추신경계에 작용하여 식욕 억제를 나타낸다. 우수한 혈당관리와 부작용의 억제로 시장의 관심이 높으나, GLP-1 수용체 작용제는 펩타이드제제로 주사제로 개발되었고, 인슐린 주사제와 같은 침습적 치료로 환자들의 거부감이 있는바, 경구제 개발에 대한 니즈가 높았다.
인슐린과 GLP-1 수용체작용제에 대한 경구제 개발의 니즈가 높은 중에, Novo Nordisk사에서 개발한 경구형 GLP-1 수용체 아고니스트 리벨서스정(RYBELSUS)이 승인을 득하고 시판되었다. 한국에서는 2022년 5월에 시판이 승인되었다. 부작용이 낮고 효과적인 경구형 당뇨치료제에 대한 기대가 큰 만큼, 리벨서스정의 특허포트폴리오 구성에 대한 관심도 높다. 시장의 니즈가 높은 제품을 기술적인 허들을 극복하고 처음 출시하는 경우, 그 제품에 적용된 기술에 대한 관심은 여러 관점에서 높을 수밖에 없다. 특히 그 제품의 영역이 의약품일 때, 특허 포트폴리오는 각국 특허청뿐 아니라 일명 오렌지북 제도를 통해 각 국가의 의약품 담당 기관에 의해 공시되는데, 오렌지북에 등재된 의약품 관련 특허는 오리지널 의약품 시판 권리자가 스스로 인정한 제품 관련 기술이며, 경쟁 제약사들은 이를 무효시킴으로써 일정기간 제네릭 판권을 독점할 수 있다.
리벨서스정 관련 US FDA Orange Book을 찾아보면, 8개의 관련 특허가 확인된다. 빠른 것은 2026년에, 등재된 특허 중 가장 늦은 것은 2034년에 특허 만료가 예정되어 있다. 특허기술내용을 살펴보면, GLP-1 아고니스트인 세마글루타이드 SNAC(N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염)을 캐리어로 이용하여 흡수율을 높여 극복한 것이 리벨서스정의 핵심 기술 내용이다. 한국에 진입한 관련 특허들의 권리범위를 살펴보면, 세마글루타이드에 첨가된 SNAC의 용량제한(KR 제1925620호), 세마글루타이드와 SNAC가 분리된 과립제형(KR 제2072202호), 약물특징(혈장반감기 60시간) 투여방법(경구) 횟수(3회 이상) 주기(혈장반감기와 투여간격 사이의 비율이 2:1보다 크도록 투여) (KR 제2272671호), 약물방출순서(KR 제2266299호), 약물작용시간증대를 위한 조성(KR 제2374354호) 등으로 구성되어 있다. 리벨서스정의 핵심기술로 판단되는 세마글루타이드와 SNAC의 조합 외에도 다양한 방식으로 특허 포트폴리오를 구성하고, 제네릭의 도전에 방어망을 구축하고 있다.
리벨서스정의 부작용 등 다른 논란이 될 수 있는 문제를 차치하고, 경구형으로 개발된 GLP-1 수용체작용제는 시장의 니즈에 부합성이 큰 만큼, 그 특허 방어망을 뚫고자 하는 경쟁자들의 표적이 될 것이다. 어떤 특허의 무효도 쉬울 수 없으나, 리벨서스정과 관련하여 현재 한국에 등록되어 있는 5개의 특허권리만 보더라도, 세마글루타이드와 SNAC의 해심 구성 성분 외에도 그 조합비율, 구체적인 제형이나 투여방법 등 제네릭으로 시장에서 유리한 위치를 받기 위하여 진보성을 무력화시켜야 할 대상이 탄탄하게 장벽을 구성하고 있다. 특허 무력화를 고민하는 제약사의 입장에서 보면 감탄하고 있을 수만은 없는 상황이지만, 물질, 제형, 투여방법 등 가능한 카테고리마다 전략적으로 청구범위를 구성하여 특허 망을 설계해 둔 것을 보면서, 이를 지키고자 하는 오리지널 제약사의 노력을 느끼며 깊이 직업적인 성찰을 해보게 되었다.
근래에 이스라엘 제약사 오라메드 파마슈티컬스(Oramed Pharmaceuticals)의 ‘ORMD-0801’ FDA 임상 3상 마무리가 가까워짐에 따라 최초의 경구용 인슐린이 탄생 여부에 관심이 쏠리고 있다. 아직 최종 시판허가가 이루어진 것이 아니기 때문에, 오렌지북에서 관련 특허를 찾아보기는 어려우나, 오라메드사의 보유특허를 분석하면 ORMD-0801에 적용된 기술을 예측해 볼 수 있다.
미국에 출원된 오라메드사의 특허기술을 보면, 서핀과 시스테인 프로타아제 억제제를 이용하여 인슐린의 체내 활용을 증가시킨 기술(US 17/132117)이 핵심으로 보인다. 특허 출원 후 공개 시까지 미공개 기간이 있고 ORMD-0801의 임상이 잘 진행되고 있는 만큼, 아직 공개되지 않았지만 리벨서스정처럼 촘촘하게 특허 포트폴리오가 구성되고 있을 것이라고 기대된다. 시판승인이 되고 오렌지북이 공개가 되면, 또 그 특허망에서 보일 그들의 전략을 기대하며 살펴보게 될 것 같다.
21년 특허청 발표에 따르면, 2016년부터 2020년까지 5년 평균 특허 무효율은 47.3%라고 한다. 등록 특허가 소송에 걸리면 절반 정도가 무효판단을 받는다는 것이다. 그러나 특허를 무효시키는 일은 많은 시간과 비용, 노력이 필요하다. 더구나 무효 도전을 예상하고 촘촘하게 짜둔 특허망을 뚫는 것은 매우 에너지가 많이 필요할 것이다. 시장의 니즈에 닿아있던 기술적 경계가 뚫리고 신약이 나왔을 때, 이들 오리지널 제약사가 가져갈 시장에 어떻게 편승할 것인지 많은 계산이 이루어질 것이다. 그리고 그들의 특허기술을 열어보는 것은 그 전략 구상의 시작점에 있을 것이다.
*출처 : IDF Diabetes Atlas 제9판
기사 출처 : https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=351598